„Nádorové buňky jsou už samy o sobě rozladěný a značně stresovaný systém a pokud se do nich správným způsobem ‚rýpne‘, tak podobně jako řádně rozzlobený cholerik začnou nakonec dělat chyby, které jsou neslučitelné s jejich dalším přežíváním,“ říká Martin Mistrík, vedoucí Laboratoře integrity genomu při Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP a FN Olomouc. Jeho výzkumná skupina, která je součástí NÚVR, se zaměřuje na poznání mechanismů buněčného stresu, replikace a oprav DNA i na možnosti, jak využít vad těchto procesů u nádorových buněk v terapii. Přibližuje, proč mohou být právě stresové adaptační mechanismy Achillovou patou nádorových buněk, jak složitá je cesta od základního výzkumu ke klinické praxi nebo proč je pro budoucnost české vědy zásadní důvěra a spolupráce mezi výzkumnými týmy. Zamýšlí se i nad schopností mluvit o složitých biologických procesech srozumitelně – a někdy i trochu hravě.
-
Ve svých vystoupeních dokážete srozumitelně vysvětlovat složité biologické procesy – třeba rakovinné buňky jako „buněčné anarchisty“. Byl pro vás vždy důležitý i popularizační rozměr vědy?
Ano, i když k tomu jsem dospěl spíš postupně. Dříve jsem si řešil svůj „malý vědecký svět“ – takový ten klasický režim, kdy se dva vědci baví způsobem, kterému bez znalosti kontextu vlastně nemáte šanci rozumět.
Od doby, co vedu studenty, to ale vnímám jinak. Člověk si mnohem více uvědomí společenský i vzdělávací rozměr toho, co dělá. Výuka vás navíc nutí formulovat myšlenky srozumitelně, někdy i trochu hravě. Metafory typu „buněční anarchisté“ používám, když se snažím zjednodušit realitu. Faktem je, že nádorové buňky kašlou na pravidla, která normální buňky dodržují, takže v tomhle smyslu jsou to opravdu buněční anarchisté.
-
Byl ve vaší kariéře moment nebo setkání, které vás zásadně nasměrovalo k tomu dělat špičkový výzkum?
V roce 2005 se mi podařilo dostat do špičkové laboratoře v Kodani, kde jsem nakonec zůstal tři roky. Byl jsem obklopený úžasnými lidmi – prakticky každý tam byl vědeckou kapacitou světové úrovně. Navíc někteří z nich byli skvělí i lidsky a zůstali jsme v kontaktu dodnes.
Těžko říct, že by to byl jeden konkrétní moment – spíš kombinace prostředí a lidí. Pokud bych ale měl jmenovat jednu osobnost, která mě ovlivnila nejvíce, byl by to Jiří Bártek, který dánskou laboratoř vedl.
-
Co vás přivedlo právě k výzkumu nádorových buněk a integrity genomu, na kterou se zaměřuje vaše výzkumná skupina?
Bylo to do značné míry dané prostředím, ve kterém jsem začínal – bylo to hlavní výzkumné téma. Pamatuji si, že jsem tam měl kolegyni, která k tomu přistupovala velmi osobně – její otec zemřel na rakovinu mozku a ona tu práci vnímala téměř jako boj se zlem. U mě to ale bylo spíše přirozené vyústění zájmu o biologii a částečně i fyziku. Už jako dítě jsem měl mikroskop po dědovi (dodnes ho mám) a fascinovalo mě pozorovat věci, které běžně nevidíme. Takže nejprve taková ta radost z objevování. Postupně se k tomu přidal i pocit, že to, co dělám, má důležitý klinický přesah – tedy motivace, kterou jsem na začátku vlastně neměl.
-
Často hovoříte o „slabinách nádorových buněk“. V čem jsou podle vás nádorové buňky nejzranitelnější ve srovnání se zdravými buňkami?
Jedním slovem: stres. Aby se z normální buňky stala buňka nádorová, musí se zbavit celé řady regulačních mechanismů. Ty jsou ale zároveň důležité pro správnou funkci klíčových procesů, jako je replikace DNA, její opravy, udržování proteinů nebo metabolismus.
Nádorové buňky jsou proto vystaveny permanentnímu stresu – replikačnímu, genotoxickému, proteotoxickému i metabolickému. Aby vůbec přežily, fungují často na hraně svých kapacit tyto stresy zvládat. Jinými slovy, mají menší rezervu na další zátěž. Pak stačí dodat další inzult, například gama radiaci, nebo narušení adaptačních mechanismů, například pomocí léků blokujících opravy DNA či údržbu proteinů, a nádorové buňky to nedají.
-
Sledujete tedy, jak buňky (ne)zvládají různé formy stresu. Platí vaše základní strategie, kterou popisujete vojenskou poučkou „pokud má váš soupeř cholerický temperament, snažte se ho rozzlobit“?
Ano, v tomto známém citátu z knihy Umění války je cholerický temperament vnímán jako slabina, kterou je možné v boji využít. Na rozdíl od zdravých buněk, je nádorová buňka sama o sobě značně „rozladěný a stresovaný systém“, a podobně jako když začnete stresovat cholerika, začne nakonec dělat chyby, které jsou neslučitelné s jejím dalším přežíváním či progresí.
-
V čem může výzkum buněčného stresu změnit budoucnost léčby rakoviny? Kde vidíte největší potenciál pro skutečný klinický dopad vašeho výzkumu?
Vidím velký potenciál v kombinatorických přístupech. Buněčný stres lze modulovat různými způsoby – fyzikálně (např. teplo), chemicky nebo biologicky. Pokud tyto přístupy vhodně zkombinujeme s existujícími terapiemi, můžeme výrazně zvýšit jejich účinnost. Důležité je také hledání nových biomarkerů, které umožní predikovat citlivost nádorů na tyto strategie.
-
Před časem veřejným prostorem rezonovaly výsledky vašeho výzkumu disulfiramu, léku používaného u závislosti na alkoholu. Čemu jste se při této práci naučil o propojení výsledků základního výzkumu s jejich translací?
Ukázal mi, jak komplexní je cesta od základního objevu ke klinické aplikaci. I když existuje silná biologická racionalita a k dispozici je dokonce i již schválený lék, translace stále vyžaduje robustní preklinická data, vhodnou formulaci, regulatorní rámec a úzkou spolupráci s klinickou sférou.
Zároveň se ukazuje, že repurposing (nové využití) existujících léků může být velmi efektivní translační strategií. Kompletní vývoj nového léčiva dnes zpravidla trvá deset až patnáct let a stojí více než miliardu dolarů. V tomto kontextu je zajímavé srovnání s historickými objevy – například Frederick Banting a Charles Best, spolu s John Macleodem, přišli na počátku 20. let minulého století s hypotézou, že látka z pankreatu by mohla léčit diabetes, a už za dva roky léčili první pacienty inzulínem. Něco takového je v současnosti, vzhledem k nárokům na bezpečnost a regulaci, prakticky nepředstavitelné.
-
Jak blízko (nebo daleko) je dnes obecně český akademický výzkum tomu, aby dokázal podobné objevy skutečně převádět do klinické praxe?
Česká věda má podle mého názoru velmi silný základní výzkum. Máme taky skvělé infrastruktury a plné nejmodernějšího vybavení. Například národní infrastruktura Czech-BioImaging, jejíž olomoucký uzel vedu, má přístrojové vybavení, které nám leckde na západě doslova závidí. Nicméně v oblasti aplikovaného výzkumu, uplatnění vynálezů a transferu technologií máme stále rezervy. Bohužel, právě na těchto aspektech translační výzkum do značné míry závisí. Takže je pořád co dohánět.
-
Během projektu NÚVR jste dosáhl docentury – co pro vás tento krok znamenal, profesně i osobně?
Určitě důležitý milník. Navíc mne donutila provést velmi cennou inventuru mého dosavadního vědecko-výzkumného a pedagogického snažení. V tomto směru shledávám její největší přínos. Jinak ji beru spíše jako formální potvrzení dlouhodobé práce.
-
NÚVR se posouvá do fáze, kdy se více řeší jeho budoucnost – jak vy osobně vnímáte jeho udržitelnost a další směřování?
NÚVR má podle mě velký potenciál stát se platformou, která efektivně propojuje odborníky ze základního i translačního výzkumu v ČR. Věda je dnes čím dál více založena na spolupráci specializovaných týmů, a paradoxně před vznikem NÚVR byly tyto vazby často silnější na mezinárodní úrovni než na té národní.
Na první pohled to může působit jako výhoda – spolupracovat primárně se zahraničím. Do určité míry to ale připomíná „stavění domu od střechy“. Pokud chceme dlouhodobě uspět, potřebujeme silný multidisciplinární základ i na národní úrovni. Ten má navíc zásadní logistické výhody a umožňuje efektivnější spolupráci i rychlejší přenos výsledků do praxe.
-
Co by podle vás mělo z NÚVR dlouhodobě přetrvat?
Především propojení lidského kapitálu a infrastruktur – ideálně nejen na formální, ale i osobní, až na přátelské úrovni. Právě důvěra a přirozená spolupráce mezi lidmi jsou podle mě to nejcennější, co může takový projekt zanechat.
-
Často se zmiňujete o důležitosti včasného screeningu – proč je podle vás stále tak těžké přesvědčit lidi k preventivním vyšetřením?
Jde o kombinaci psychologických a praktických faktorů. Lidé mají tendenci odkládat nepříjemné věci, zvlášť pokud nemají žádné symptomy. Zároveň je stále nedostatečné povědomí o významu prevence. Přitom právě včasný záchyt je jedním z nejúčinnějších nástrojů, jak snížit mortalitu v důsledku nádorových onemocnění.
Pokud to mám říct úplně napřímo: raději malý problém včas vyřešit, než velký problém pozdě dohánět. V řadě případů platí, že když se na nádor přijde včas, řešení je relativně jednoduché – a člověk může mít na dlouhou dobu klid.
