I pro nádorovou biologii platí, že dítě není malý dospělý. Takové je motto výzkumné skupiny Jana Škody, vedoucího Laboratoře nádorové biologie Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity. Jeho tým nabízí dlouholeté zkušenosti v oblasti výzkumu solidních nádorů dětského věku, například neuroblastomu nebo sarkomu, včetně možností spolupráce s využitím unikátní biobanky derivovaných buněčných linií i dalších pokročilých modelů. „Řada našich přístupů může být navíc obecně přenositelná – nově například využíváme zebřičky jako model pro studium tumorigeneze a testování léčiv in vivo. V rámci NÚVR spolupracujeme hned s několika týmy, velmi úzce zejména se skupinou profesora Štěrby,“ říká J. Škoda.
-
Na webu charakterizujete jako hlavní poslání vaší laboratoře hledání slabých míst dětských nádorů. Kde v současnosti vidíte ty největší slabiny u nádorů, které se svou biologií významně odlišují od rakoviny dospělého věku?
Slabiny lze hledat v závislosti na specifických vývojových programech, kdy se konečně můžeme opírat o velmi detailní molekulární poznatky vývojové biologie, včetně analýz na úrovni jednotlivých buněk, a můžeme tak hledat paralely a narušené dráhy, které umožní nádory selektivně zasáhnout. Další slabiny pak paradoxně nabízejí mechanismy, které nádorům umožňují odolávat léčbě. Skrze popis těchto procesů, v poslední době například mechanismu mitochondriální rezistence, lze odhalit zcela nové terapeutické cíle a selektivní přístupy léčby.
-
Studujete nádory řízené genem MYC a možnosti využití mitochondriální syntetické letality. Mohly by být právě mitochondrie Achillovou patou některých agresivních nádorů?
Ano, mitochondrie se v našem výzkumu skutečně ukazují jako velmi slibný terapeutický cíl u části agresivních nádorů, a to i z hlediska možnosti překonání mnohočetné lékové rezistence. Zjistili jsme, že nádory s vysokou aktivitou genů MYC nebo MYCN jsou mimořádně citlivé k narušení mitochondriálních funkcí. Takový zásah v buňce obecně vyvolává adaptivní stresovou odpověď, která však u těchto nádorových buněk vede k selektivní buněčné smrti. Námi popsaná mitochondriální syntetická letalita tak otevírá možnost zasáhnout určité nádorové buňky velmi cíleně, a to s využitím konzervovaného mechanismu.
-
Významná část vašeho výzkumu se týká neuroblastomu. Co je u něj z biologického i klinického hlediska obzvláště obtížné?
Neuroblastom je mimořádně heterogenní onemocnění. U některých pacientů může spontánně ustoupit, zatímco u jiných je velmi agresivní a odolný vůči léčbě. Právě tato biologická rozmanitost, která pravděpodobně odráží vznik nádoru z prekurzorů sympatoadrenálního systému v různých fázích jejich vývoje, výrazně komplikuje léčbu. Je zřejmé, že klíčem k lepším výsledkům bude další zpřesnění stratifikace rizika podle molekulárních charakteristik nádoru a s tím spojená personalizace léčby. V tomto směru je naším cílem přispět k lepšímu pochopení biologie jednotlivých podtypů neuroblastomu, a to jak identifikací zpřesňujících prognostických markerů, tak hledáním nových cílů léčby u těch nejagresivnějších forem.
-
Kromě neuroblastomu a dětských sarkomů studujete také vzácné diagnózy, například obrovskobuněčný nádor kosti. Jak se plánuje výzkum onemocnění, u něhož je k dispozici jen omezený počet pacientských vzorků a klinických dat?
Předností naší laboratoře je mnohaletá zkušenost s derivováním primárních buněčných linií z nádorových tkání. Díky úzké spolupráci s brněnskými klinickými pracovišti, zejména s Klinikou dětské onkologie LF MU a FN Brno a I. ortopedickou klinikou LF MU a FN u sv. Anny v Brně, se nám podařilo vytvořit rozsáhlou biobanku buněčných modelů, o které se nyní můžeme opírat v rámci výzkumných projektů. Samozřejmě využíváme i řadu národních a mezinárodních partnerství, především v oblasti výzkumu dětských nádorů, které jsou ze své podstaty také vzácné. Jen díky sdílení materiálu a dat lze získat dostatečně robustní výsledky.
-
Váš výzkum není jen teoretický, jeho výsledky přenášíte často rovnou k lůžku pacientů. Jak široká a významná je vaše spolupráce s klinickou medicínou?
Nevím, zda často – určitě se o to ale snažíme. Spolupráce s kliniky je pro nás naprosto zásadní, protože nám umožňuje obousměrnou zpětnou vazbu. Dlouhodobě spolupracujeme s dětskými onkology, patology i dalšími specialisty obou fakultních nemocnic v Brně. Díky tomu máme přístup k pacientským vzorkům a výsledky našich analýz, v minulosti zejména profilování aktivace signálních drah, mohou doplnit celkový obraz onemocnění a pomoci onkologům při volbě léčby u refrakterních či relabovaných případů. Za zmínku stojí několik publikovaných případových studií řešených v rámci molekulárního tumor boardu, nebo slibné výsledky neoadjuvantní terapie u velkobuněčného kostního nádoru založené na kombinaci standardního léčiva s inhibitorem buněčného receptoru, jehož vysokou aktivaci jsme identifikovali v neoplastické složce nádoru po relapsu.
-
V jednom z aktuálních projektů se zabýváte repurposingem neboli novým využitím již existujících léčiv. Jaké výhody může tento přístup přinést v dětské onkologii?
Hlavní výhodou je rychlost. U již schválených léčiv známe jejich bezpečnostní profil, takže cesta k případnému klinickému využití může být výrazně kratší. V neposlední řadě jsou zde také výhody ekonomické. Odpadá totiž finančně náročná a riziková fáze vývoje a prvotního klinického testování nového léčiva. To je v dětské onkologii mimořádně důležité, protože dětské nádory tvoří jen asi procento všech nádorových onemocnění a motivace farmaceutických společností investovat do vývoje léčiv specificky určených pro tyto pacienty je bohužel značně omezená.
-
V dětské onkologii ovšem nejde pouze o vyléčení, ale také o minimalizaci pozdních následků léčby. Nakolik může precizní biologická charakterizace nádoru přispět k účinnější, ale současně méně toxické terapii?
Přesná biologická charakterizace nádoru je velmi důležitá, protože nám pomáhá lépe pochopit, kteří pacienti skutečně potřebují intenzivní léčbu a kteří by mohli profitovat ze šetrnějších postupů. Skvělým příkladem je právě zmiňovaný neuroblastom, kde zavedení prognostických markerů umožnilo rozdělit pacienty podle rizika onemocnění a u části z nich omezit zbytečně intenzivní léčbu. Z hlediska léčby je precizní medicína, tedy komplexní molekulární charakterizace nádoru konkrétního pacienta a volba odpovídající léčebné strategie, určitě správnou cestou. Věřím, že díky stále hlubšímu porozumění molekulární podstatě nádorů se přibližujeme době, kdy bude léčba vysoce cílená, takzvaně šitá na míru konkrétnímu pacientovi, a tedy šetrnější ke zdravým tkáním.
-
Vaše projekty propojují studium buněčné signalizace, metabolismu i biologie kmenových buněk. Které z těchto oblastí podle vás v současnosti nabízí největší naději na skutečný průlom v léčbě rezistentních dětských nádorů?
Byl bych opatrný s využitím slova průlom, stejně jako se zdráhám ukázat jen na jednu z uvedených oblastí. To je bohužel málo pravděpodobné. Naopak si myslím, že cesta k lepším léčebným výsledkům povede skrze kombinovanou léčbu využívající poznatků z těchto oblastí. Víme již velmi dobře, že rezistentní nádorové buňky jsou biologicky velmi plastické. Bylo by bláhové se domnívat, že například cílením jednoho buněčného procesu nebo signální dráhy vždy zasáhneme všechny přechodné populace nádorových buněk. Naší snahou by mělo být charakterizovat markery a specifické zranitelnosti těch jednotlivých přechodných stavů, abychom mohli navrhnout takové kombinace léčiv, které nádorovým buňkám zamezí se před léčbou, laicky řečeno, schovat.
-
V čele výzkumné skupiny Laboratoř nádorové biologie stojíte od roku 2024. S jakými představami jste se této role ujal a co nového byste rád ve vaší výzkumné skupině rozvíjel?
Navazuji na velmi silné základy laboratoře vybudované profesorkou Renatou Veselskou. Rád bych dále rozvíjel zejména oblast mitochondriální biologie a také tvorby pokročilých modelů pediatrických nádorů, které nám lépe pomohou zodpovědět biologicky komplexní otázky. Od začátku se snažím výzkumnou skupinu vést směrem k hlubšímu mezinárodnímu ukotvení, s důrazem na propojování základního výzkumu, tedy mechanistického a „hypothesis-driven“, s výzkumem translačním.
-
Jaké synergie vidíte v zapojení vaší laboratoře v rámci NÚVR? Co jste třeba mohli získat od některé z jiných výzkumných skupin a jakou expertizu můžete nabízet ostatním?
Samozřejmě nabízíme dlouholeté zkušenosti v oblasti výzkumu solidních nádorů dětského věku, včetně možností spolupráce s využitím naší unikátní biobanky derivovaných buněčných linií i dalších pokročilých modelů. Řada našich přístupů může být navíc obecně přenositelná – nově například využíváme zebřičky jako model pro studium tumorigeneze a testování léčiv in vivo. V rámci NÚVR spolupracujeme hned s několika týmy, velmi úzce zejména se skupinou profesora Štěrby. Obecně vidím velkou hodnotu už v samotném propojení odborníků z různých oblastí, což umožňuje širší pohled na řešené problémy.
-
Který současný projekt nebo výsledek vaší laboratoře považujete za nejblíže praktickému využití a jaké kroky ještě musí následovat, aby se mohl uplatnit v léčbě?
Věřím, že skutečně blízko praktickému využití je repozice již existujících a dobře tolerovaných léčiv, jako jsou například některá antibiotika, pro zacílení mitochondriálních zranitelností u agresivních nádorů řízených onkoproteiny MYC. Před širším klinickým využitím je ale nutné dokončit další preklinické studie v relevantních zvířecích modelech, abychom měli dostatečně silná podpůrná data pro zahájení multicentrické klinické studie. Právě tomu se věnujeme v jednom z běžících projektů.
-
Laboratorní výzkum bývá spojen s dlouhými experimenty, neúspěchy i nutností značné trpělivosti. Co pomáhá vašemu týmu udržovat motivaci a soudržnost? Máte společné tradice, neformální aktivity nebo koníčky, při nichž se z kolegů stává skutečný tým?
Motivuje nás vědomí, že naše práce může v budoucnu pomoci dětským pacientům. Zároveň se aktivně snažíme budovat přátelské prostředí, které nabízí potřebnou podporu ve chvílích, kdy se prostě nedaří. Pravidelně organizujeme společná neformální setkání mimo laboratoř, ať už spojená s nějakým sportem nebo třeba jen s letní grilovačkou či návštěvou vánočních trhů. Určitě nám to pak pomáhá udržovat dobrou pracovní atmosféru v laboratoři a posilovat důvěru, otevřenou komunikaci i spolupráci.
