Design, syntéza a studium nových biologicky aktivních sloučenin a jejich preklinický i klinický vývoj jako potenciálních
protinádorových léčiv. Příprava biologicky dostupných formulací a lékových systémů. Vývoj nových terapeutických postupů v léčbě rakoviny a leukémií. To jsou stěžejní cíle Výzkumného programu 2, které představují jeho hlavní vedoucí Michal Hocek a Marián Hajdúch.
Výzkumný program 2 (VP2) se zaměřuje na vývoj nových biologicky aktivních sloučenin jako potenciálních terapeutik, jakož i na vývoj nových terapeutických postupů pro léčbu nádorů a leukémií. V prvních fázích jsou designovány a syntetizovány nové látky, hromadné knihovny látek nebo (bio)makromolekuly, které jsou testovány v enzymových a buněčných esejích. Vybrané aktivní látky jsou dále optimalizovány pro lepší rozpustnost, farmakokinetiku, nízkou toxicitu a vyšší efektivitu. Nejnadějnější látky jsou dále testovány v in vivo modelech pro identifikaci kandidátů určených ke klinickému testování. Program se zaměřuje i na přípravu biologicky dostupných formulací, profarmak, polymerních nosičů a dalších lékových systémů. V neposlední řadě se pak zabývá vývojem nových účinnějších a šetrnějších terapeutických postupů.
VP2 sdružuje 29 výzkumných skupin z 10 špičkových pracovišť, které se věnují různým aspektům vývoje potenciálních protinádorových léčiv a terapeutických postupů. Jejich práce je zaměřena na vývoj nových terapeutik na bázi malých molekul, polymerů i tzv. biologicals (terapeutických proteinů, protilátek, nukleových kyselin i buněčných terapií), dále na optimalizaci kandidátních látek, biologické testování a preklinický vývoj.
Z nejzajímavějších výsledků VP2
Skupina Michala Hocka z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR (ÚOCHB) ve spolupráci s týmem Mariana Hajdúcha z Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP (ÚMTM) vyvíjí protinádorové látky na bází modifikovaných nukleosidů, které způsobují poškození DNA a apoptózu. Dále vyvíjí a studují specifické inhibitory klíčových protein kináz a ligandy či inhibitory buněčných receptorů.
Výzkumný tým Zuzany Kečkéšové z ÚOCHB studuje protinádorové proteiny a vyvíjí i malé molekuly, které tyto proteiny dokážou aktivovat a stabilizovat.
Ve spolupráci výzkumných skupin Vladimíra Kryštofa a Vladimíra Divokého z ÚMTM vědci vyvinuli unikátní inhibitor onkogenních tyrozin kináz s potenciálem pro léčbu akutní leukémie se smíšeným fenotypem.
Skupina Jiřího Neužila z Biotechnologického ústavu AV ČR (BTÚ) úspěšně testuje látku MitoTam v klinických zkouškách pro léčbu karcinomu ledvin. Na stejném pracovišti vyvíjí tým Cyrila Bařinky bispecifické návnady zprostředkující interakce imunitních buněk s nádorovými buňkami pro jejich selektivní zničení.
Tým Terezy Ormsby a Jana Konvalinky z ÚOCHB ve spolupráci se skupinou Tomáše Etrycha z Ústavu makromolekulární chemie AV ČR (ÚMCH) vyvíjí a testuje syntetické analogy protilátek, tzv. iBodies, které využívají pro terapeutické aplikace při aktivaci imunitního systému a cíleného zabíjení nádorových buněk.
Pod vedením Tomáše Etrycha z ÚMCH a Marka Kováře z Mikrobiologického ústavu AV ČR vědci vyvíjejí makromolekulární konjugáty nesoucí cytostatické látky pro cílenou léčbu nádorů a polymerní sondy pro zobrazování nádorů pro řízenou chirurgii.
Nové molekuly pro preklinické a klinické testování
Závěrem je možno konstatovat, že výzkumné skupiny VP2 dosáhly významných pokroků ve vývoji nových sloučenin s potenciálem pro preklinické a klinické testování jako kandidátů na originální protinádorová léčiva. Týmy na vývoji i testování úzce spolupracují s dalšími výzkumnými programy NÚVR, zejména s VP1, který se zaměřuje na odhalování molekulárních mechanismů nádorových chorob a identifikaci prognostických, stratifikačních a terapeutických cíle, popřípadě jejich validaci v buněčných nebo zvířecích modelech. Cílem je během několika příštích let dovést několik nejslibnějších látek do klinických studií.
Reference:
M. R. Zamani, M. Hadzima, K. Blažková, V. Šubr, T. Ormsby, J. Celis-Gutierrez, B. Malissen, L. Kostka, T. Etrych, P. Šácha, J. Konvalinka, Polymer-based antibody mimetics (iBodies) target human PD-L1 and function as a potent immune checkpoint blocker. J. Biol. Chem. 300, 107325 (2024). DOI: 10.1016/j.jbc.2024.107325
R. Pola, E. Grosmanová, M. Pechar, D. Horák, T. Krunclová, J. Pankrác, M. Henry, M. Kaňa, J. Bouček, L. Šefc, J.-L. Coll, T. Etrych, Stimuli-Responsive Polymer Nanoprobes Intended for Fluorescence-Guided Surgery of Malignant Head-and-Neck Tumors and Metastases. Adv. Healthc. Mater. 12, e2301183 (2023). DOI: 10.1002/adhm.202301183