Společnost Česká hlava spolu s Úřadem vlády ČR vyhlásila na počátku listopadu laureáty nejprestižnějších českých ocenění za vědu a výzkum pro rok 2025. Laureátem ceny INVENCE, ceny společnosti ABB, se stal prof. Marek Mráz z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno a CEITEC MU, kde vede výzkumnou skupinu, která je součástí NÚVR. Tato cena je udělována za objev či mimořádný počin uskutečněný v posledních několika letech v oblasti základního nebo aplikovaného výzkumu či za technologickou inovaci s přihlédnutím k perspektivě využitelnosti v praxi. Marku Mrázovi jsme spolu s gratulací položili bezprostředně i několik otázek.
Co se vám jako první mihlo hlavou, když jste se o udělení ceny dozvěděl?
Toto ocenění je uznáním práce celé laboratoře – protože všechno, co děláme, je týmové úsilí s cílem pochopit biologii chronické lymfatické leukémie. To neplatí jen pro výzkumníky v mojí laboratoři, ale také pro mnoho lékařů z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno, kteří nám pomáhají získávat vzorky – a také pro mnoho zahraničních skupin, s nimiž spolupracujeme.
Vaše práce zásadně změnila pohled na to, proč při chronické lymfatické leukemii (CLL) některé buňky přežijí i velmi účinnou cílenou léčbu inhibitory signální dráhy B buněčného receptoru (BCR). Co byl pro vás ten klíčový moment, kdy jste si uvědomil, že leukemické buňky mohou vyvinout rezistenci vůči léčbě i bez získané mutace?
Tento výzkum byl klasický „hypothesis-driven research“. Hlavní idea, zjednodušeně řečeno, byla taková, že buňky CLL, musejí být schopny přirozeně tolerovat dlouhá období bez přítomnosti antigenu, který by stimuloval jejich receptor BCR – imunoglobulin, na nějž se antigeny vážou. Analogicky tedy při úplné terapeutické blokaci signalizace BCR existuje určitá pravděpodobnost, že buňky CLL budou mít dost času aktivovat takové kompenzatorní mechanismy, které jim umožňují přežití.
V době, kdy jsme s projektem začali, proti této myšlence existovaly evidentní důkazy. Především iniciální studie tvrdily, že 100 % pacientů s rezistencí vůči inhibitorům BCR má mutace v kinázách asociovaných s BCR, které přímo způsobí rezistenci na BCR inhibitory. Ale naše vědecká intuice nám říkala, že tyto iniciální studie trpí problémem se selekcí vzorků – a nyní již víme, že asi 30–50 % pacientů takové mutace ani v okamžiku vzniku rezistence nemá. Náš výzkum ukazuje, jaké negenetické mechanismy mohou nádorové buňky využít k tomu, aby obešly blokaci BCR-asociovaných kináz, jako jsou BTK či PI3K.
Jako první na světě jste popsali roli, kterou v procesu vzniku negenetické rezistence u CLL sehrává protein GAB1, a získali jste i patent na jeho inhibitory. Nakolik je pro vědce z ČR obtížné projít „martyriem“ patentového procesu?
Získali jsme patent pro USA, což byl náš cíl, ale celá procedura trvala asi tři roky. Proces je náročný především časově, což prakticky znemožňuje předpokládat dosažení nějakého zahraničního patentu jako výstupu grantového projektu – to prakticky nelze stihnout, resp. zavázat se k tomu, že se to stihne. Proto je problematické vyžadovat mezinárodní patenty jako výstupy grantových projektů.
U CLL rezistentní vůči léčbě jste identifikovali také úlohu proteinu FOXO1. Jeho inhibitory byly přitom původně vyvíjeny pro použití v diabetologii – jak jste vystopovali souvislost s hematoonkologií?
Protein FOXO1 pomáhá spustit adaptaci/rezistenci na léčbu inhibitory BCR přibližně u dvou třetin pacientů s CLL. FOXO1 jako transkripční faktor reguluje expresi množství genů, včetně GAB1 a Rictoru, což je protein, který přímo pomáhá aktivitě komplexu mTORC2, který následně aktivuje kinázu AKT, a tím podporuje přežití buněk CLL. Vzhledem k tomu, že inhibitory FOXO1 jsou vyvíjeny v diabetologii, blokace tohoto proteinu by mohla být relativně realistická – a i v onkologii přibývá publikací, které naznačují potenciální terapeutický benefit v preklinických modelech, viz třeba naši review Hlaváč et al. (FEBS Letters, 2024). Nyní pracujeme na ještě detailnější charakterizaci funkce FOXO1 v buňkách CLL.
Věda je týmová práce. Co považujete za největší sílu vaší výzkumné skupiny a kterým směrem se bude vaše práce ubírat dále?
Myslím, že se nám daří mít v laboratoři projekty jak základního výzkumu, třeba myší model pro studium úlohy dlouhých nekódujících RNA, tak zároveň i projekty translačního výzkumu, vysoce klinicky orientované, například na vývoj již zmíněných nových inhibitorů GAB1 nebo na studium mechanismů rezistence vůči léčivům u CLL a B buněčných malignit. Náročné je všechno to dobře koordinovat.
Vaše výzkumná skupina je součástí NÚVR. Byl to z vašeho pohledu pro českou vědu prospěšný projekt a měla by na jeho základě spolupráce a koordinace dále pokračovat?
Bylo by smutné o něm mluvit už v minulém čase! NÚVR by mohl zásadně pozitivně ovlivnit kvalitu a koordinaci výzkumu a moderní pacientské péče v kontextu ČR. Ale aby se tak stalo, musí existovat dlouhodobě a musí obsahovat komponentu přímé podpory vědy v jednotlivých vědeckých skupinách, tak jak tomu teď po tři roky bylo. Pro moji laboratoř byla podpora NÚVR zcela zásadní a umožnila nám trošku svobodněji zkoumat a dělat ambicióznější či rizikovější projekty.
