Národní ústav pro výzkum rakoviny při příležitosti Světového dne boje proti rakovině (4. února) připomíná význam genomických dat pro prevenci i cílenou léčbu. Projekt CzechGenome vytváří první otevřenou referenční databázi genetických variant české populace a pomáhá zpřesnit interpretaci dědičných rizik – včetně nádorových onemocnění.
Rakovina patří mezi nejčastější civilizační onemocnění současnosti a její vznik je výsledkem složité souhry různých faktorů. Většina nádorů vzniká na základě mutací DNA získaných během života či náhodných genetických změn během vývoje ještě před narozením. Celosvětově se uvádí, že genetické predispozice, které se dědí z generace na generaci, stojí přibližně za 5–10 % všech nádorových onemocnění. Průběžné výsledky projektu CzechGenome potvrzují, že dědičná zátěž české populace onkologickými onemocněními z těchto odhadů nevybočuje.
„Víme, že část onkologických onemocnění vzniká v důsledku genetických změn, které si s sebou přinášíme od narození, u dospělých se možná procento dědičně geneticky podmíněných nádorů o něco zvýšilo. V případě hematologických a dětských malignit zjišťujeme, že i zde hraje dědičnost určitou roli, ale ne tolik co u solidních tumorů. Z pohledu léčby nám genomika významně pomáhá léčbu i prevenci zacílit a tím zvýšit její účinnost,“ říká Marek Svoboda, ředitel Masarykova onkologického ústavu, Brno, který je součástí konsorcia Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR).
Genom české – a obecně slovanské – populace byl dosud v mezinárodních databázích zastoupen jen omezeně. To komplikovalo interpretaci některých genetických variant, a tím i posouzení skutečného rizika nádorových onemocnění u českých pacientů. Proto byl skupinou vědců z Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP a FN Olomouc (ÚMTM) pod vedením jeho ředitele Mariána Hajdúcha, který zároveň působí jako lékařský ředitel NÚVR, iniciován projekt CzechGenome. V jeho rámci byla mj. provedena analýza první tisícovky vzorků celého genomu populace České republiky.
Co ukazují průběžné výsledky CzechGenome
V laboratořích ÚMTM bylo metodou celogenomového sekvenování v rámci vědecko-výzkumných, nikoli diagnostických postupů, analyzováno více než 3000 genomů zdravých českých dobrovolníků. Z více než 2 000 kompletně sekvenovaných genomů vznikla volně dostupná referenční databáze variant českého genomu na webu www.czechgenome.cz.
U 997 vzorků je již provedena analýza tzv. sekundárních (náhodných) nálezů v genech doporučených Americkou společností pro lékařskou genetiku a genomiku (ACMG) k reportování klinicky významných variant (další vzorky jsou v analýze). Průběžná analýza těchto prvních 997 genomů ukazuje, že u jednotek procent jinak zdravých osob lze najít jasně patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianty, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem vybraných nádorových, kardiovaskulárních, metabolických a dalších onemocnění a mohou být klinicky řešitelné cílenou prevencí.
Příklady frekvencí nejčastěji postižených genů zahrnují:
• BRCA1 (0,3 %) a BRCA2 (0,6 %) – tyto geny jsou zodpovědné za opravy poškozené DNA a udržování stability genetické informace v buňkách, čímž potlačují růst nádorů. Mutace genů BRCA1/2 tedy zvyšují riziko nádorových onemocnění, zejména vaječníků a prsu.
• LDLR (0,3 %) – slouží jako „lapač“ na povrchu buněk, zejména v játrech, který vychytává částice LDL cholesterolu z krve a umožňuje jejich následné zpracování v buňce. Mutace genu LDRL tedy zvyšují riziko zejména kardiovaskulárních onemocnění.
„CzechGenome nám dává národní kontext pro interpretaci variant – bez něj je část nálezů zbytečně nejistá. Díky vlastní referenční databázi můžeme přesněji odlišit běžné, neškodné varianty od těch, které skutečně zvyšují riziko onemocnění,“ konstatuje lékařský ředitel NÚVR Marián Hajdúch.
„Sekundární nálezy sdělujeme účastníkům výzkumu pouze po odborné verifikaci a v rámci genetické konzultace. Pro většinu lidí jde spíše o příležitost než o rozsudek – umožní nastavit cílený dohled, prevenci a včas zachytit nemoc v léčitelné fázi,“ doplňuje Josef Srovnal z ÚMTM a NÚVR. Díky genetickým testům a jejich výsledkům je dnes možné osoby se zvýšeným dědičným rizikem nádorového onemocnění identifikovat, nabídnout jim cílenou prevenci, častější screening nebo v některých případech i preventivní zákroky, které riziko vzniku rakoviny výrazně snižují.
Aby lidé s mutacemi nevypadli ze sledování
„Co se týká rodinné zátěže, víme, že nějakou predispozici k rozvoji nádorového onemocnění dnes umíme najít přibližně až u 15 % našich dětských pacientů, a toto procento bude i nadále stoupat. Genetickým poradenstvím by proto měly projít také jejich rodiny – rodiče, sourozenci – a identifikovaní nositelé rizikových genetických změn by měli být adekvátně sledováni,“ říká vědecký ředitel NÚVR Jaroslav Štěrba, přednosta Kliniky dětské onkologie LF MU a FN Brno.
Sledování ovšem vyžadují i samotní dětští pacienti, a to i poté, co dospějí. „Dnes dosahuje v České republice dlouhodobých remisí, tzn. vymizení známek přítomnosti onemocnění, více než 85 % léčených dětských onkologických pacientů. Systematicky sledováni by měli být především pacienti s největším rizikem, tedy téměř třetina z nich, což znamená, že každý rok přibude téměř 150 takových dětí a mladých dospělých. Největší slabinou je dnes absence dedikovaných struktur zdravotního systému, které by se o tyto potenciálně rizikové osoby staraly, a neochota stávajících kapacit přebírat do péče komplikované, problematické pacienty, jejichž péče nutně bude vyžadovat více času, než kolik je na ně standardně vyčleněno peněz podle stávajícího bodového hodnocení výkonu.“
Má genomika potenciál změnit v budoucnu možnosti prevence rakoviny? „Osobně si myslím, že se naše vnoučata dožijí toho, že se genetická analýza stane běžnou součástí vyšetření každého jedince, třeba hned po narození. Pokud se totiž její výsledky správně interpretují, dokážou člověku pomoci nejen z hlediska preventivních opatření, ale i případného brzkého léčení chorob, které přináší lepší výsledky,“ naznačuje Marek Svoboda.
Marián Hajdúch dodává: „Je třeba také zdůraznit, že pokud se ve zdravé referenční populaci nacházejí přibližně 3 % osob se závažným genetickým rizikem vzniku chorob, které lze z velké části snížit cílenou prevencí, pak při jednoduché extrapolaci na populaci ČR může jít řádově až o stovky tisíc lidí v riziku, orientačně kolem 300 tisíc. V tuto chvíli přitom víme přibližně pouze o 12 tisících jedincích, kteří budou vyžadovat celoživotní preventivní péči. S rozvojem a zlevňováním sekvenačních technologií bude počet takových osob narůstat – a poroste i potřeba kapacit genetického poradenství a navazujících preventivních programů.“ Zdůrazňuje, že poděkování patří všem spolupracovníkům, zdravotníkům, vědcům i bioinformatikům a hlavně účastníkům všech klinických studií, díky kterým vědci poznávají český genom.
Kontakt pro média
Národní ústav pro výzkum rakoviny (NÚVR)
E-mail: media@nuvr.cz
Telefon: 724 773 489 (Ondřej Hušek), 777 814 795 (Jana Tlapáková)
Více informací: www.czechgenome.cz
CzechGenome krok za krokem
Sekvenční analýza celého genomu (whole genome sequencing, WGS) je nákladná, a proto se financování CzechGenome skládá z celé řady dílčích projektů. Začátkem je již zmíněná sekvence prvního tisíce genomů z projektu ENIGMA financovaného ministerstvem průmyslu a obchodu ve spolupráci se společností Institute of Applied Biotechnologies, a.s. Na tento projekt navázala národní iniciativa v projektu ACGT I a ACGT II vedená Masarykovou univerzitou (Šárka Pospíšilová) a financovaná ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy, dále projekty PerMed (TAČR), ENOCH, NÚVR a SALVAGE (MŠMT) a dalšími.
Klíčová je také role velkých evropských výzkumných infrastruktur, primárně EATRIS-CZ pro sekvenování a management klinických studií, vývoj informatických nástrojů a agregované databáze czechgenome.cz a také ELIXIR-CZ pro zajištění části skladovací kapacity velkoobjemových dat. Největší balík dat sekvenovaných a zpracovaných ÚMTM je v agregované databázi uvolňován pro odbornou veřejnost na webu www.czechgenome.cz.
„U celogenomových dat je bioinformatická analýza stejně náročná a důležitá jako samotné sekvenování. Pracujeme s terabajty informací a každý krok – od kontroly kvality přes mapování čtení až po volání a anotaci variant – musí být reprodukovatelný, auditovatelný a bezpečný. Díky standardizovaným pipeline a odpovídajícímu výpočetnímu zázemí dokážeme takto rozsáhlá data spolehlivě zpracovat a zpřístupnit odborné komunitě,“ říká Mgr. Bohuslav Dvorský, bioinformatik z ÚMTM.
